Antwoord op jullie vragen

4,3K

In een eerder bericht vroeg ik jullie om vragen die we mee konden nemen naar Moskou voor het congres over HSCT voor auto-immuunziekten op 22/24 november 2019. Dit resulteerde in elf duidelijke en belangrijke vragen. Op basis van gesprekken met Ellen Kramer, de gepresenteerde inzichten en antwoorden op vragen die ik heb gesteld aan de presentatoren, zal ik hieronder jullie vragen zo goed mogelijk proberen te beantwoorden.

Vraag 1.

De European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) ontraadt het gebruik van HSCT voor mensen met MS die geen actieve⁴ ziekte hebben. Toch behandelen ze onder meer in Moskou veel SPMS & PPMS patiënten die niet voldoen aan deze voorwaarde. Ook voor deze groep patiënten worden voor een overgroot deel positieve resultaten gerapporteerd, hoe kan dat, en waarom wordt het dan door de meeste experts niet aanbevolen?

Wellicht was dit de meest bediscussieerde vraag van het congres. De vraag kwam terug bij de paneldiscussie aan het einde van de dag, in die discussie kwamen verschillende aanwezige experts aan het woord.

Het antwoord van de overgrote meerderheid van de experts was:

“Uit onze ervaring, gebaseerd op proefdier-studies en klinische studieresultaten, concluderen we dat aHSCT niet effectief is voor mensen met langdurige progressieve MS, bij wie geen actieve MS-ontstekingen zichtbaar zijn op de MRI-scan en bij wie ook geen acute terugvallen optreden.”

Door aanwezige patiënten werd dit idee tegengesproken. Prof. dr. Fedorenko, die ook in het panel zat vertelde dat ze op zijn verpleegafdeling niet alle mensen met progressieve MS behandelen, en dat voor diegene die ze wel behandelen het doel van de behandeling het stoppen van de ziekteprogressie was.

In mijn latere gesprek met prof. dr. Fedorenko vertelde hij mij dat de HSCT-behandeling zelf slechts een onderdeel is van de behandeling. Een positieve levenshouding, een leefstijl met gezond eten, niet roken en veel beweging vormen volgens hem een essentieel deel van de behandeling.

Ik heb mijn bevindingen opgeschreven in een lang artikel Het ‘geheim’ van Rusland.

Vraag 2.

Hoe meet je het succes / de effectiviteit van een HSCT-behandeling bij MS-patiënten die geen MRI-activiteit of klinische terugvallen (relapses) hebben? Bij onbehandelde patiënten vordert EDSS erg langzaam bij hogere scores (EDSS>5). Zelfs als er een goed afgestemde controlegroep van progressieve MS-patiënten zou zijn, zou het vinden van een statistisch significant verschil tussen een onbehandelde en behandelde groep moeilijk zijn en waarschijnlijk vele jaren follow-up vereisen.
Wanneer behandelcentra succes melden, hoe wordt dit gemeten, met name voor progressieve MS-patiënten zonder klinische terugvallen of actieve MS-ontsteking die zichtbaar zijn op de MRI?

Er is geen eenduidig antwoord te vinden op deze vraag. Dit zal deels ook de verschillen in gerapporteerde effectiviteit verklaren. De meeste wetenschappelijke resultaten zijn gebaseerd op klinische progressie na HSCT, gedefinieerd als een blijvende afname in EDSS-score van minimaal één punt. Zoals te lezen is in mijn eerdere bericht, wordt de EDSS-score op hogere schaal beïnvloed door de loopfunctie. Dr. Fedorenko baseert zijn effectiviteitsmeting grotendeels op vrijwillig in te vullen gestandaardiseerde online vragenlijsten. Hoewel de vrijwilligheid van het invullen van deze vragenlijsten en de subjectiviteit de bevindingen kan beïnvloeden worden bij deze succesmaat belangrijke dingen zoals vermoeidheid, dagelijks functioneren, kwaliteit van leven, etc. meegenomen.

Deze zogenoemde PROMs (patient reported outcome measures) waren onderwerp van een presentatie door prof. dr.Tatiana Ionova uit Sint Petersburg. Bij eventuele toekomstige studies is het zeker waardevol om deze uitkomsten mee te nemen.

Vraag 3.

Kan een HSCT behandeling MS/neurodegeneratie erger maken?

Anders dan de bekende korte en lange termijn risico’s van de HSCT-behandeling, (zoals de kans op overlijden kort na de behandeling door infecties, het verhoogde risico op het krijgen van een tweede auto-immuunziekte of het ontwikkelen van een kanker) kan, zo waarschuwde prof. Burt, de chemotherapie de afbraak van zenuwcellen (neurodegeneratie) erger maken. Hij waarschuwde hier vooral voor bij oudere mensen met niet actieve progressieve MS. Voor deze groep patiënten wordt progressie niet door ontstekingsactiviteit, maar voornamelijk door neurodegeneratie veroorzaakt (een proces dat ook wel PIRA, of progression independent of relapses, wordt genoemd).

Professor Burt noemde dit als extra reden om mensen met MS zonder actieve ontstekingen niet te behandelen met HSCT.

Vraag 4.

Zowel in Rusland als in Mexico wordt er geen ATG gebruikt in het behandelschema. De rest van de centra doet dit wel, en de EBMT beveelt dit ook aan. Wat is de motivatie voor deze keuze en is er een mogelijke impact op de lange-termijn-effectiviteit van de behandeling?

Deze vraag houdt de experts ook bezig. Over het meest optimale behandelprotocol bestaat nog onduidelijkheid. Er zijn geen studies gedaan om de verschillende protocollen te vergelijken. Uit ervaringen van behandelaars lijkt het erop dat er op dit moment geen verschil is in de effectiviteit.

Prof. dr. Burt, die in zijn MIST-studie een protocol met cyclofosfamide en ATG heeft gebruikt twijfelde zelfs openlijk of hij, wanneer hij opnieuw zou moeten beginnen, niet ook voor Rituximab zou kiezen in plaats van ATG. Rituximab wordt beter getolereerd en het er op lijkt dat koorts die mogelijk kan worden veroorzaakt door ATG slechtere effectiviteit van de behandeling voorspelt.

Wel wordt er gewaarschuwd dat deze overweging volledig gebaseerd is op ervaringen en meningen, en dat om het zeker te weten er een grondige en langdurende vergelijkende studie gedaan zou moeten worden. Aangezien dit niet op korte termijn zal gebeuren werden de aanwezige behandelaars er met klem op gewezen hun resultaten te delen met de gemeenschap door ze te melden aan het EBMT-register (een gestandaardiseerde database waarin onder andere HSCT-resultaten worden verzameld). Die database is toegankelijk voor onderzoekers, zodat toekomstige analyserende studies hier hopelijk meer duidelijkheid over kunnen geven.

Vraag 5.

Is er een reden om voorkeur te hebben voor het zogeheten BEAM-protocol? Een aantal Europese centra houdt hier aan vast, terwijl in nieuwe studies altijd een cyclofosfamide + ATG behandeling wordt gegeven.  Sommigen hebben het idee dat het effectiever is bij progressieve MS om zwaardere chemotherapie te gebruiken.

Voor een groot deel geldt hier hetzelfde als voor vraag 4. Om het zeker te weten moet er een grondige en langdurende klinische studie gedaan worden. Echter, een stel Europese centra die de behandeling met het BEAM protocol uitvoeren rapporteren al sinds lange tijd aan het EBMT-register. Er is dus meer informatie over het verschil in behandeling bekend, al zijn er nauwelijks lange termijn uitkomsten en zijn uitkomsten voor progressieve MS heel sporadisch en erg uiteenlopend. De groep van prof. dr. Saccardi uit Florence werkt aan een publicatie over dit onderwerp op basis van de informatie die beschikbaar is uit het EBMT-register. Uit de voorlopige resultaten die gepresenteerd werden kan niet worden geconcludeerd dat een bepaald protocol superieur is ten opzichte van het andere, wel is de TRM (treatment related mortality, het overlijdensrisico) een tikkeltje hoger bij het BEAM protocol.

Het idee van ‘personalized medicine’, een optimale behandeling voor de individuele patiënt is nog toekomstmuziek. Het idee overheerst dat de momenteel hoge dosis chemotherapie die wordt toegediend een dermate botte bijl is, dat deze nu waarschijnlijk niet per individu hoeft te worden aangepast, maar in zijn algemeenheid. In de toekomst is de hoop dat een even effectieve behandeling uitgevoerd kan worden met veel gerichtere, minder intensieve en minder risicovolle medicatie. Personalisatie zal dan naar alle waarschijnlijkheid wel een rol spelen.

[Update 18-6-2021: In het artikel Long-term Clinical Outcomes of Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Multiple Sclerosis, dat ik bespreek in dit YouTube filmpje lijkt het BEAM protocol statistisch gezien voor een langere progressie vrije periode te zorgen.]

Vraag 6.

In het behandelschema dat gebruikt wordt in Mexico worden de vier dagen waarop het chemomiddel cyclofosfamide wordt gegeven gesplitst door een periode van een week. Heeft dit een nadelig gevolg voor de effectiviteit van de behandeling? Waarom wordt dit behandelschema alleen toegepast in Clínica Ruiz?

Dit is tijdens de conferentie niet aan bod gekomen. Er was niemand aanwezig vanuit het behandelcentrum in Mexico. Deels geldt hetzelfde antwoord als voor vragen 4 en 5. Om het antwoord zeker te weten is een degelijke gerandomiseerde vergelijkende studie nodig. Hopelijk zullen resultaten wereldwijd tussen behandelaars en onderzoekers gedeeld worden, zodat dit kan leiden tot nieuwe inzichten rondom deze vraag.

Zelf heb ik dit onderwerp eerder besproken met dr. Guillermo Ruiz zelf en dokter Juan Carlos Olivares-Gazca. Zij zijn van mening dat het toedienen van dezelfde hoeveelheid cyclofosfamide verdeeld over twee blokken van twee dagen met een week rust er tussen geen nadelige gevolgen heeft voor de effectiviteit van de behandeling. Immers: het weer opbouwen van het immuunsysteem is een proces dat vele malen langer duurt dan deze pauze, terwijl deze manier van behandelen minder zwaar is voor andere cellen in het lichaam.

In hoeverre dit juist is zou geverifieerd kunnen worden door te kijken naar het “nieuwe” immuunsysteem dat na de behandeling is ontstaan, en dit te vergelijken met dat van andere patiënten die met een ander protocol behandeld zijn. Dit is nog niet gedaan, en staat niet op de planning.

Vraag 7.

Waarom worden er vanuit het Pirogov centrum, die dat inmiddels al meer dan 1000 patiënten heeft behandeld, geen artikelen gepubliceerd in gerenommeerde wetenschappelijke tijdschriften? Dit Russische centrum heeft een ter wereld de meeste mensen met MS behandeld met HSCT. Het delen van die kennis zou veel mensen kunnen helpen.

Wat tijdens het congres duidelijk is geworden is dat de expertise die aanwezig is in Priogov ziekenhuis in essentie niet anders is dan dat van de andere experts. Wel is het zo dat de grote hoeveelheid behandelde patiënten en resultaten van enorme waarde zijn voor onderzoekers over de hele wereld. Onderzoekers op het gebied van HSCT werken in Europa al lange tijd nauw samen door middel van de EBMT. Resultaten uit de VS zullen in de toekomst ook openlijk gedeeld worden. Het Russische HSCT-onderzoek stond hier tot nog toe los van. Het congres was ook in die zin erg waardevol omdat behandelaars uit Rusland hebben aangegeven meer betrokken te willen zijn bij toekomstige studies.

Vraag 8.

Hoe omgegaan wordt met vaccinaties na HSCT varieert behoorlijk tussen centra. In het algemeen worden alleen vaccinaties met levende verzwakte virussen beschouwd als een hoger risico op het induceren van een recidief van MS. Echter sommige centra ontraden het gebruik van vaccins volledig, andere vinden het onnodig, en weer andere hanteren wel een vaccinatie-schema. Hoe wordt hier over gedacht? Zijn vaccinaties nodig of juist slecht?

Dit is niet tijdens het congres aan bod gekomen. De meeste klinieken volgen hier hun eigen richtlijnen. Er is geen reden om aan te nemen dat niet-levende vaccins een MS-terugval zouden kunnen veroorzaken. Het is echter onduidelijk in hoeverre het noodzakelijk is te revaccineren na een HSCT-behandeling. De sterkte van de in het protocol gebruikte chemotherapie speelt daarin ook zeker in een rol. Om zeker te zijn of hervaccinatie individueel noodzakelijk is kan een zogenaamde “titer” van de hoeveelheid aanwezige afweercellen voor verschillende ziekten worden gemeten met een bloedtest.

Vraag 9.

Wanneer er na HSCT verdere ziekte progressie is in de vorm van een relapse, wat wordt er dan aangeraden om te doen?

Dit is wel een aantal keer kort aan bod gekomen tijdens de verschillende presentaties. Hier is (nog) geen consensus over, en het wordt momenteel door de behandelende specialisten, per individuele patiënt, besloten. Rituximab is een regelmatig voorgestelde behandeling, maar ook kan een tweede HSCT behandeling worden overwogen. Er is hier bij volwassenen nog maar weinig ervaring mee, hopelijk zal hier in de toekomst meer duidelijkheid over komen.

Vraag 10.

Is er meer bekend over resultaten op de lange termijn, dan wat gerapporteerd is in de volgende artikelen⁵⁶.

Resultaten uit het artikel van Muraro, dat gebaseerd is op informatie uit het EBMT-register werd besproken in de presentatie van dr. Saccardi. De resultaten voor de lange termijn zijn (zeker voor progressieve vormen van MS) gebaseerd op zeer kleine hoeveelheden patiënten. Daarom werd er de Russische collega’s nogmaals verzocht om hun resultaten met de EBMT te delen.

[Update 18-6-2021: In het artikel Long-term Clinical Outcomes of Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Multiple Sclerosis, dat ik bespreek in dit YouTube filmpje worden langere termijn uitkomsten uit een Italiaans cohort besproken.]

Vraag 11.

Als de kansen op succes werkelijk zo hoog zijn als die worden gerapporteerd door Dr. Fedorenko, waarom wordt deze methode dan niet wereldwijd gebruikt voor alle mensen met MS?

Er is geen reden om aan te nemen dat de behandeling zoals die in Rusland wordt uitgevoerd superieur is ten opzichte van de behandeling in andere centra. Ook in Rusland is de conclusie dat de beste kandidaat voor een HSCT-behandeling een jonge patiënt is met (zeer) actieve RRMS, een lage EDSS en een relatieve korte ziekteduur.  Het blijft een behandeling met een risico op bijwerkingen dat vele malen groter lijkt dan die van reguliere MS medicijnen. Voor veel patiënten zijn deze medicijnen vooralsnog een betere oplossing dan HSCT. Het is zeer belangrijk om te definiëren voor welke groep patiënten de HSCT-behandeling een goede afweging vormt tussen effectiviteit en risico’s.

Discussie

Naast deze vragen blijven er nog veel vragen die verder onderzocht moeten worden. Heel belangrijk is het dat de juiste patiënten geselecteerd kunnen worden voor de behandeling. Op fundamenteel niveau moet worden verhelderd wat de onderliggende werking is van aHSCT, hopelijk kan er in de toekomst met gerichtere, minder belastende, therapieën worden behandeld. Op dit moment is het ook nog niet duidelijk welk huidig protocol het beste gevolgd kan worden. Wat nog een belangrijke openvraag is die belangrijk is voor al deze onderzoeken is hoe “succes” gemeten moet worden.

Conclusie

Zoals duidelijk is zijn er nog een boel vragen die (deels) onbeantwoord blijven. Vragen die hopelijk binnenkort onderzocht zullen worden, veelbelovend hierbij is de toezegging van verschillende Russische centra dat ze in de toekomst bereid zijn om deel te nemen aan deze studies.

---

1. geen ontstekingen zichtbaar op MRI, geen periodes van klinische terugvallen
2. Long-term Outcomes After Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Multiple Sclerosis
3. Long-term follow-up more than 10 years after HSCT: a monocentric experience
4. geen ontstekingen zichtbaar op MRI, geen periodes van klinische terugvallen
5. Long-term Outcomes After Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Multiple Sclerosis
6. Long-term follow-up more than 10 years after HSCT: a monocentric experience